加拿大华人论坛 加拿大生活信息奠基者效应与遗传病研究

在加拿大

遗传学家们以魁北克地区的法裔加拿大人作为研究对象，利用其产生的独特的奠基者效应，已经发现并解答了一些与常见病（例如，心脏病，哮喘等）密切相关的遗传学问题。但是，随着该地区人口组成日渐多元化、复杂化，这种利用奠基者群体进行遗传学研究方法是否已经走到了尽头？奠基者群体效应成为遗传学研究热点据统计，当年的每对法裔加拿大夫妻平均有36个后代。例如，Pierre和Anne1657年结婚后，留下的后代据称有28万人。在很长的一段时间里，John Raelson作为Genizon生物技术公司的首席遗传学家，带领团队进行了很多关于魁北克地区法裔加拿大人口组成、发展历史方面的研究，期望利用法裔加拿大人的奠基者效应解答隐藏在某些常见病背后的遗传学问题。Genizon生物技术公司座落在蒙特利尔郊。在这里，8名科研人员每个星期都会破译5.76 亿个样本的基因型——要求每一个样本个体的两对祖父母都是法裔加拿大人。据统计，当年的每对法裔加拿大夫妻平均有36个后代（包括其子女及外祖孙女），现在为止应有子孙28万人。这些数据表明，在魁北克地区有足够数量的法裔加拿大人参与研究。正是利用这些法裔加拿大人为对象，2007年Genizon公司进行的全基因组关联研究发现了４个新的基因座位。其中包括与克隆氏病（Crohn diseas）相关的基因JAKMIP1，此种基因的表达可参与白细胞介素-23介导的信号传导通路；以及与肠炎有关的基因LOC285484。到目前为之，Genizon已经从4.7万个魁北克地区的法裔加拿大人中收集DNA样品，通过全基因组关联研究方法进行致病基因的研究。Raelson说，魁北克地区的法裔加拿大人口非常适合进行遗传学研究。从1608年至1760这段时间里，有2 ,600名法国移民定居魁北克地区，遗传瓶颈现象也就随之而来。正是由于遗传瓶颈的存在，使得该地区发生遗传变异的可能性很小。也就是说，即便在这个群体里发生某个微小的基因突变，就有可能产生较为突出的表现型，从而有助于致病突变的确定。此外，遗传瓶颈的存在确保了该地区人口的繁衍过程中与外界的隔离，保证了绝大多数野生型性状的存在。因此，从某种程度来说，利用魁北克地区的法裔加拿大人口作为奠基者群体研究遗传问题明显要优于在其它地方选取试验人群（例如：芬兰，撒丁岛，冰岛，以及德系犹太人， 中、东欧犹太人聚集地区）。事实上，不仅仅只有Genizon公司在进行魁北克地区的法裔加拿大人遗传疾病的研究，越来越多的科研人员开始投身于奠基者群体中某些致病基因的研究，特别是那些与一些常见病（例如，冠心病，高血压，精神躁郁症，哮喘等）相关的基因。研究者们试图通过探寻某种突变的发展历程，从而找到突变产生的原因，并且已经把其发展历史追溯到法裔加拿大人的故乡---法国。除此之外，还分析了突变性状在魁北克地区的分布情况，同时也承认药物也可能是突变产生的一个因素。但是，在未来的几代中，如果魁北克地区奠基者人口与外界的隔离程度日渐减速小，也就意味着这个地区的遗传独特性（即纯化的野生型性状）将遭到破坏。Raelson说，魁北克地区人口组成正在变得高度过多元化，不同种族的通婚也越来越常见。因而， 对于一些老龄化人群中的病发症，现在可能是最好的研究时间了。利用奠基者这一独特群体进行遗传学相关方面的研究，可能暂时性地给生物技术发展的发展带来一个新的机遇。但是对于某些复杂性状，其产生和发展可能受多种因素共同影响，过于注重奠基效应未必是最好的解决方法。因此，生物技术公司在采用奠基者群体效应时必须明确为何这种技术或方法在制优于其它，从而有助于推动制药业的发展。奠基者群体的历史发展进程魁北克是加拿大最大的省，国土面积是法国的3倍。截至到2007年，770万总人口中，有600万是原法国移民的后裔。因而，多年来，魁北克的人口组成及发展历史一直是很多学者的研究热点。魁北克地区的遗传独特性应产生于北美的法国殖民地――新法兰西。1608年Jacques Cartier发现并占领了圣劳伦斯河地区，后来向魁北克地区扩充，直到1634年，蒙特利尔成了他们的永久殖民地。但是，各派学者对当地人口发展历史的解读不一。有学者认为当年的法国殖民者没有完整地占领该地区，并重新陈列出了从法国殖民开始阶段当地的人口结构。也有学者认为，直到1760年英国征战新法兰西时，法国移民过程才最终停止，在这之前，魁北克地区实际上只有8,500永久定居者，后来的移民及其后裔成了该地区基因库的主要贡献者。魁北克地区的法裔加拿大人数在一定时间内不断飙升，例如，1657年，平均每对夫妻都有36个子孙 （儿子辈及孙子辈）。到现阶段为止，经过了12~16代大约300年的繁衍，魁北克地区的法裔加拿大人口已经增长了原来的80倍，但是在同一时期内，本土法国人只增加到了原来的6倍。令人可喜的是，有关早期法国移民的出生、婚姻状况、死亡证明等在教堂登记处都有明确的记录，并在20世纪70年代了建立人口统计学数据库，便于这些信息用于历史研究。因此，现在的法裔加拿大人仅在半天的时间里就可以查到他们近千年的家族图谱。正如Desjardins 所说，这些人口统计学数据库，无论是在绘制家系图谱方面，还是在研究魁北克奠基者的遗传学作用方面都具有重大作用魁北克法裔加拿大人一直渴望并积极参与这些遗传研究项目。Svriver说，法裔加拿大人的人口历史，人口增长，隔离等都给研究者们提供了极好地进行遗传学研究的机会，因为这里的独特的人口发展、组成情况都是在其它地方不具备的。(插入语)据统计，世界范围内新生儿患此病的机率是百万分之八到十，但是在该病的发源地----Saguenay-Lac-St-Jean地区，患此病的人将近有500例，携带者占到了１/22奠基者群体与罕见遗传病到目前为止，研究表明至少有22种单基因疾病普遍存在于魁北克地区，例如，魁北克的东北部的Saguenay-Lac-St-Jean地区。Laval大学的Claude Laberge的研究表明，Charlevoix地区的16%的居民携带有以下4种疾病中的一中，其中病包括：酪氨酸血症（１型），痉挛性共济失调，敏感性失调，乳酸性酸中毒（细胞色素氧化酶不足）。从世界范围内来看，这些罕见疾病在魁北克地区的发生率也很高。例如，魁北克地区地区酪氨酸血症携带者占全世界患此病总人数的１/(160-175)。酪氨酸血症是一种严重的常染色体隐性遗传性疾病，通常可以引发肝硬化，肝细胞癌症等。其发生源于FAH基因（fumary lacetoacetate hydrolase）发生的变异。据统计，世界范围内新生儿患此病的机率是百万分之八到十，但是在该病的发源地——Saguenay-Lac-St-Jean地区，患此病的人将近有500例，携带者占到了１/22。蒙特利尔大学的Charles Scriver教授指出，人们携带某种疾病的机率很小，通常是偶然的。假设所有人都携带变异基因，但是只有在特定情况下，这些变异基因才能表达出来。法裔加拿大人的历史背景似乎正好符合这种所谓的“特定的情况”，因而利于遗传学研究。安大略癌症研究所的遗传学家Thomas Hudson说，到目前为止利用魁北克法裔加拿大人作为奠基者群体，科研人员发现了很多基因变异导致的罕见遗传疾病，例如，常染色体隐性痉挛性共济失调（ARSACS），乳酸性酸中毒，胼脂体发育不全等。早在1960s，Scriver与同事研究发现了苯丙酮酸尿（PKU）的变异（参与苯丙酮酸尿表达的某个等位基因变异）。研究表明，这种变异的发生可以追溯到早先来自法国西北部的移民者，同时也因地理分布出现不同的性状，即魁北克地区的东、西部地区的患者表现出不同的变异性状。事实证明变异性状的产生，发展及不同表现形式都是在移民过程中逐渐出现的，更进一步表明了早年奠基者人口效应。此外，在Scriver也进行了一些针对魁北克疾病的药物资源的研发。另外，2005年，Robert带领的研究团队在蒙特利尔的儿童医院的研究所，发现了一种新型的与色素性视网膜炎相关的基因（RP31），这是一种早发性的常染色体显性遗传性。同时，Robert研究团队还通过研究魁北克法裔加拿大人作为奠基者群体，发现了与Usher综合症相关的变异基因（１型），这种基因的突变能引起人失聪，失明。据统计，世界范围内新生儿患此病的机率是百万分之八到十，但是在该病的发源地----Saguenay-Lac-St-Jean地区，患此病的人将近有500例，携带者占到了１/22。奠基者群体与常见病的研究但是对于那些致病原因显得更为复杂的常见疾病，如肥胖，哮喘等，能否利用魁北克地区的奠基者发现其中的遗传学规律，Myriad Genetics公司的科研人员对此表示怀疑。但是，另外一家生物公司Algene Biotechnologies的遗传学家 John Raelson, Majid Belouchi　以及 Ｎathalie Laplante还是努力尝试利用奠基者效应研究，并且已有研究表明精神分裂症与d-氨基酸氧化酶，和一种新基因（G72）有关。Algene公司 还曾计划与Myriad公司合作，利用魁北克奠基者群体进行哮喘病的研究。但是，Algene公司最终还是没有把此计划付诸实际。因此，Belouchi 和Raelson离开Algene公司，创办了自已的生物技术公司Galileo Genomics，2005年更名为Genizon。在Galileo Genomics建立初期，Myriad公司曾协肋新公司从魁北克地区奠基者群体中采集样品，进行一些常见病的研究，包括：肥胖症，Dislipidemia和冠心病，Myriad公司也投资了150万美元进行研究，但研究结果未能如人愿。有机化学家John Hooper在Galileo Genomics创立之初就加入了这个团队。“但是怎样吸引更多投资者，公司还需重新定位，”Hooper 如是说。“公司已经拟出了新计划，期望从奠基者群体中发现一些常见病相关的基因。但是，这项工作并非易事，因为这些常见病不仅受到一、两种基因的影响，更多时候是受多重基因共同引起，同时还受环境，生活方式等因素的影响。因此，Genizon已经制定了新的研究计划，目的在于绘制基因图谱（这种基因图谱综合了目的基因的互作基因，基因标记，生化反应机理，药把等多种参考因子，这些参考因子均有助于目的基因的识别），对新发现申请专利，以及对制药公司要求具备使用许可证。”这项新计划显然更具挑战性，但是由于其具有广泛、深厚的市场开发潜力，可能吸引更多的投资者。自1999年起，Genizon已经筹集到来自Investissement Desjardins等公司约1.3亿美元的风险投资。起初，Genizon利用Perlegen’s high-density 单核苷酸多态性基因分型技术，继续从4.7万名魁北克人口中收集DNA样品，进行与某些疾病相关的基因研究，如牛皮癣，精神分裂症，老年痴呆症，冠心病，痤疮，以及脱发等常见病。但是研究成果总是差强人意。直到2007年，Genizon发表的一项研究成果，即利用生物技术解密克罗恩氏病致病基因，而非仅限于对高患病率的奠基者的研究，标志着Genizon的一次巨大成功。“Genizon一直致力于魁北克法裔加拿大人疾病的研究，研究范围也在不断扩大。”老年痴呆症研究联合会――麦吉尔中心的Serge Gauthier说。例如，Gauthier与Genizon刚刚合作完成了一项有关老年痴呆症的研究，其研究对象就是患有此病的法裔加拿大人的奠基者群体；辉瑞公司于2007年为Genizon完成的致病（包括老年痴呆症，多动症，子宫内膜异位）基因图谱颁发了许可证书；另外，London Genetics公司也开始和Genizon合作，目的在于借鉴Genizon开展的关于精神分裂症的全基因组的关联研究。“这些研究结果的确是可喜的，但是这并不意味着奠基者群体是协肋研究的惟一选择。”Hudson说。对他而言，奠基者对基因研究最大的帮助就是它关系着瓶颈人口的数量。如果奠基者群体的数量大，等位基因的数量发越多，能更好地来抵抗人口瓶颈带来的基因丢失效应，有助于致病基因的发现。但是与此同时，也给目的基因的测定带来一定困难。Hudson表示，研究者都曾经相信魁北克，芬兰，冰岛地区的奠基者效应会对基因研究有所帮助。但是，从另一个角度看，如果该地区的奠基者群体的数量过大，那么基因突变数量及类型都会变得多而复杂。“我们曾经在这些地方成功发现了很多致病基因，但是这些成绩主要归功于科研人员采用的严谨的研究方法及所付出的汗水，并非奠基者人群效应”。Darvasi也同意这种观点，认为没有必要过分强调奠基者效应在基因研究中的作用。但他认为，如果在相同的环境背景下或是其它影响因素一定的情况下，进行基因研究可能得出更为可靠的发现。例如，他们的研究小组利用德系犹太人（奠基者群体）完成了一种丝氨酸蛋白酶的全基因组关联研究。这种丝氨酸蛋白酶与皮质层的生殖有关，并且只增加了女性患精神风裂症的风险。展望但是奠基者群体的遗传学价值还能被利用多久？对此，Gauthier 说，年龄在60岁以上的群体可能是作为奠基者群体的最后一代。并且近些年来，全基因组关联的研究工作的难度显得越来越大了。据统计，自2001年至2006，加拿大的不同种族的通婚率提高了30%，同样在这段时间里，魁北克地区的外来的少数民族人口（主要是新移民）也增长了30%，已经占到了该地区总人口的8.8%。以上种种变化，无疑增加了像Gauthier这样的遗传学家的研究紧迫感，那就是充分利用现有的魁北克地的奠基者群体效应，进行如老年痴呆症的遗传学研究。不过，Hooper对这样的变化并不担忧，因为他只希望在奠基者群体失去效应前，能成功建立一些重要基因的图谱。来源： 生物技术世界

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